AZADO

AZADO酸化

　精密有機合成の分野においてアルコールの酸化反応は、もっとも基本的な反応の一つです。そのため、低分子医薬品、化粧品や香料等の化学合成においては、必須の製造プロセスです。しかしながら、これまでに開発された反応の多くは、下記に挙げるように問題を抱えています。

  • ・クロム酸酸化（Jones酸化、PCC、PDF酸化等)…毒性廃棄物
  • ・Swern酸化…極低温、悪臭
  • ・Dess-Martin、IBX酸化…大量の廃棄物、爆発性

有機ニトロキシルラジカルである2,2,6,6-tetramethylpiperidine N-oxyl (TEMPO)を用いる酸化反応は、次亜塩素酸ナトリウム（NaOCl)等の安価で安全な共酸化剤を用いることができ工業スケールでも実施できる手法として注目されています。下図は、TEMPO酸化の反応機構です。 一方で、TEMPO酸化は、下記に挙げる適用限界があります。

  • １.立体的に混み合っている2級アルコールには適用できない。
  • ２.オレフィンを有する基質の酸化の場合、次亜塩素酸ナトリウムは用いることができず、PhI(OAc)２等を共酸化剤として用いる必要がある。
  • ３.第1級アルコールからカルボン酸へのワンポット酸化反応の基質適用性が乏しい。

私達の研究室では、新しい触媒や反応系のデザインによって、これらのTEMPO酸化の問題点の解決に取り組んできました。2-azaadamantane N-oxyl (AZADO)は、アダマンタン骨格の特性を利用してニトロキシルラジカルα位に水素原子を安定に配置させ、触媒活性部周辺の嵩高さを軽減することで、嵩高いアルコールも接近できるように設計した触媒です。AZADOは、第1級アルコールの酸化では、TEMPOの約20倍の触媒回転数を示しかつ、TEMPO酸化で適用できない嵩高い第2級アルコールにおいても速やかに酸化が進行します。

開発した酸化反応

AZADO、1-Me-AZADOの入手法と合成法

AZADOと1-Me-AZADOは、和光純薬とSIGMA-ALDRICH社より販売されています。

Wako Organic Square No.29 1
http://www.wako-chem.co.jp/siyaku/journal/org/pdf/org29.pdf

和光純薬時報　January 2007, vol 75, No. 1
http://www.wako-chem.co.jp/siyaku/journal/jiho/pdf/jiho751.pdf

AZADOの企業化に向けた研究は、科学技術振興機構JSTの「平成19年度　産学共同シーズイノベーション化事業　顕在化ステージ」に採択され、日産化学工業との共同研究によってわずか4工程の短工程合成法が開発されました。この方法によって、安価で大量入手可能な2-アダマンタノンよりAZADOをキログラムスケールで合成ができるようになりました。



AZADO

Nissan/Tohoku route

1-Me-AZADOは、1,3-アダマンタンジオールから6工程で合成できます。
当研究室では、配属された学部3年生の練習プログラムとして毎年１人５gを作っています。



1-Me-AZADO

AZADO酸化の応用例

  • 2021
  • 2020
  • 2019
  • 2018
  • 2017
  • 2016
  • 2015
  • 2014
  • 2013
  • 2012
  • 2011
  • 2010
  • 2009
  • 2008
  • 2007

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2012


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2007


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AZADO酸化の豆知識

共酸化剤の特徴と選び方

次亜塩素酸ナトリウム

…大量反応には最適
（安価で試薬由来の副生成物が少ない。反応速度も速い。）
ただし、二重結合を持つ基質は避けたほうがよい。
極性の高い第１級アルコールは、カルボン酸を生成しやすい。

Anelli's 条件 (AZADO or 1-Me-AZADO, NaOCl, KBr, Bu4NBr)
KBrやBu4NBrは、必須ではないが添加したほうが触媒効率が上がる。
臭化物イオンから、次亜臭素酸イオンが発生すると言われている。
二層系であるため、撹拌効率が重要。
次亜塩素酸ナトリウムは、活性が変わりやすいので、試薬びんを開封後長期間たったものは避けたほうがよい。
次亜塩素酸ナトリウムの活性は、ヨウ素でんぷん反応で滴定できる。

PhI(OAc)2（BAIB)　

…高価だが、２重結合をもつ基質も適用可能。
濃度依存的に反応速度が加速するので、できるかぎり高濃度にするとよい。（ただし、１mol/L以上は避けたほうがよい。）
次亜塩素酸ナトリウム等に比べ、反応時間が長い。
酢酸中での再結晶、水の添加が再現性を上げる場合がある。

空気酸化

…1置環、2置換オレフィンを持つアルコール基質は適用できる。
酢酸が必須。ただし、溶媒量ではなくてもよい（MeCN溶媒と酢酸3-10等量でも可）。

第１級アルコールからカルボン酸へのワンポット酸化反応

AZADO+X-/NaClO2条件が簡単で最も基質適用性が広いのでお勧め。
TEMPOを用いたZhaoらの条件にAZADOを適用したAZADO/NaOCl(cat)/NaClO2も、TEMPOを用いた場合に比べ基質適用性は広い。
反応開始時と終了時に反応液が赤くなる場合が多い。
α-アミノアルコールも、ラセミ化しない。