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研究概要


 ポストゲノムの時代を迎え、疾病に関連する生体関連タンパク質の構造が次々と明らかにされている現在、それらを制御する小分子医薬品の開発には有機合成の役割が益々重要になっています。また、シード化合物の構造をもとに誘導体を合成し薬効の向上をはかる医薬品の探索研究においても、コンビナトリアル合成法やロボティクスなどの技術の進展は見られるものの、最も基本となるのは目的に応じた合成経路を設計する力です。近年の有機合成反応の進歩により、Sci Finder等のデータベースに収載されている既存の反応を組み合わせれば、どのような化合物でも合成可能であると思われるようになっています。しかし、合成研究を始めるとすぐに分かるように、完璧であると考えて立案した合成ルートの数段階目で困難に直面するほど、現在我々の持っている合成力は不十分であり、学術雑誌に発表されている多くの全合成でさえ、数ミリグラムの合成は可能でも、臨床試験に対応可能なグラムスケール以上の合成への適用が困難であると思われる場合がほとんどです。特に、炭化水素系の化学に比べ、医薬品に含まれる窒素、イオウなどのヘテロ元素を有する基質へ適用可能な合成反応の開発は立ち後れており、合成の困難さは飛躍的に高くなります。近年、sp2炭素により構成される単純な分子の多いライブラリーを基盤とした創薬が行き詰まる中、より高いFsp3係数(全炭素数中のsp3炭素の割合, F. Lovering, J. Med. Chem. 2009, 52, 6752)で広いケミカルスペース(Dobson, Nature 2004, 432, 824)を有する天然有機化合物が再び脚光を浴びています。一例として、エーザイが2011年上市した、強力な抗腫瘍活性天然物ハリコンドリンBの部分骨格を有するE-7389が挙げられます。この成果は、医薬開発の常識を破るものとして世界的に注目を集め、同時に、複雑な天然物をリードとする創薬の可能性が依然として残されていることを示しました。

 我々のグループでは、以上の背景を基に、医薬に重要な生理活性を示すアルカロイド、中でも、歪んだ中員環など、複雑な構造を持つために合成が困難な多環性高次構造アルカロイドをとりあげ、C–N結合の形成反応をはじめとして、様々な官能基の存在下用いることのできる新規合成反応の開発と、複雑な化合物を短段階で合成するための独創的合成経路の開発を目指して日夜研究に励んでいます。特に、現在の有機合成化学においても未だ達成されていない、複雑に官能基化された多環性縮環構造の効率的合成する新たなコンセプトとして、骨格構築と共に官能基化を行う反応の開発や、骨格構築を短段階で行った後に化学的に不活性な位置を酸化あるいは官能基化する”Late-stage oxidation or functionalization”などの手法を実現することを目的に研究を行なっています。また、生体機能に重要な役割を果たしている酵素の阻害剤の開発など、医薬のシーズの発掘を標的とした研究にも取り組んでいます。

 

  

 

 

 上記の研究を効率的に進めるために、当分野では次のような設備を導入しています。

 当研究室において、合成を達成した化合物はこちら

 

 

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Last Updated December 11, 2014