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東北大学大学院薬学研究科
分子制御化学講座 合成制御化学分野

高選択的有機合成手法の開発

医薬としての機能を備えた有機分子は複雑な構造を有するものが多く、その合成には多段階にわたる化学反応の合理的な連結が必要とされます。これまで先人によって開発された幾多の合成方法論、反応剤に力を得て、有機合成化学は前世紀後半から急速な発展を遂げ、その結果として優れた医薬品が世に送り出され、多くの命が救われてきました。
その時代の有機合成化学の力量を映し出すかのように、医薬分子の構造は時代とともに複雑化し、医薬としての効能も著しく向上してきました。しかしながら、人類には今なお、有効な薬物療法の開発が切望される疾病が残されています。必要とされる有機分子を如何に的確に、迅速に、そしてエレガントに合成するか。有機合成化学には、さらなる力量の向上が望まれています。
私達の研究室では、「分子触媒」「レドックス制御」「不斉合成」をキーワードとして、複雑化する医薬合成研究を支援する有機合成手法の開発研究を行っています。

東北大学大学院薬学研究科
分子制御化学講座 合成制御化学分野

生物活性天然物の立体制御合成

自然界には今なお、人智の及ばない複雑な構造を有し、特異な生物活性を発現する有機化合物が多数存在しています。これらの殆どは我々とは直接関わりのない世界に生きる生物が作り出しているものですが、歴史が示すとおり、これら天然物（天然有機化合物）は生命現象の不思議を解き明かし、創薬研究に深い示唆を与えるかけがえのない資源としての地位を占めています。
当分野では、自然界からは僅かしか得られない複雑な構造を有する新規生物活性天然物の効率的合成法を開発し、詳細な薬理学的研究を可能とする試料の提供を通じて創薬に貢献する基礎研究を行っています。

東北大学大学院薬学研究科
分子制御化学講座 合成制御化学分野

過去に合成した天然物

東北大学大学院薬学研究科
分子制御化学講座 合成制御化学分野

かご型炭化水素の精密修飾に基づく創薬研究

アダマンタンに代表されるかご型の構造を有する炭化水素は、その構造的特徴から数多の化学者の興味を惹きつけており、基礎から応用まで広範な研究が展開されています。これら化合物は一般に剛直な三次元構造を持つことから、官能基化により、置換基の「位置」と「向き」が規定された三次元的な広がりを有する分子を得ることができます。このことは、タンパク質をはじめとする生体分子との適切な相互作用が求められる医薬品の分子設計を行う上で有利に働くと考えられます。
そこで私たちの研究室では、かご型炭化水素を医薬品開発に応用することを志向した有機化学的研究を行っています。具体的には、アダマンタンとキュバンという2つのかご型炭化水素に着目し、それらの自在な官能基化、あるいは誘導化を可能とする合成方法論の開発を通して、三次元的なケミカルスペースを拡充する研究に取り組んでいます。

＜アダマンタンと医薬品＞
ダイヤモンド（語源：adamas（ギリシャ語））の構造単位と同等の骨格を有することからその名が与えられたアダマンタン (adamantane) は、その高い安定性や特異な構造に着目した材料・ポリマーへの応用などが研究されています。一方、アダマンタン骨格は薬学とも深い関係を持っており、例えばA型インフルエンザ治療薬アマンタジンや、糖尿病治療薬ビルダグリプチンは、その分子構造にアダマンタンを有する医薬品として知られています。
私たちはアダマンタン骨格の有する医薬分子の「原石」としてのポテンシャルを磨き上げるために、様々なアダマンタン誘導体を簡便に得られる合成手法の開発を行っています。例えば、アダマンタンの開環・閉環を駆使する独自の手法を用いて、アダマンタンのキラル修飾を行う手法（Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4145.）、ならびに上記の医薬品にも含まれる構造単位である1-アミノアダマンタンを簡便に得る手法（Synthesis 2018, 50, 1820.）を報告しました。これらの基盤技術を用いて得られるアダマンタン誘導体を用いて、本学医薬品開発研究センターとの強力な連携のもと、多角的な創薬研究を展開しています。

＜キュバンと医薬品＞
キュバン (cubane) は立方体 (cube) 構造を持つ炭化水素であり、1964年にシカゴ大学のEaton教授によって初めて合成された分子です。この合成以来、高度に歪んだ構造が生み出す特異な物理化学的性質や、高エネルギー化合物としての利用が検討されてきており、近年では、Eaton教授の仮説に基づいた「ベンゼン環の生物学的等価体」としての利用も検討されています。しかしそのような研究は、ベンゼン環とは異なり、キュバンを直截的に官能基化することの困難さに起因して、限られた誘導体に対するものに留まっているのが現状です。
私たちはごく最近、キュバンのC–H結合を直截的に官能基化できる新たな手法として遷移金属触媒的なC–Hアセトキシ化反応を開発し、この手法を用いて医薬品に頻出する構造単位への誘導が可能であることを示しました（Org. Lett. 2021, 23, 8717.）。本手法を拡張することで多様なキュバンの誘導化を可能にし、かつ得られた分子の生物学的等価体としての適用可能性を検証していくことで、創薬化学における新たな分子設計指針を提案することを目的に研究を行っています。

東北大学大学院薬学研究科
分子制御化学講座 合成制御化学分野

化学修飾を基盤とする生物活性分子の機能解析

生物活性分子とは、細胞および生体内で何らかの生体分子（群）の機能を阻害あるいは増強することで生物に変化をもたらす分子です。変化が有益であれば、生物活性分子は医薬品となり、有害であれば毒になります。また、生物活性分子が生物に及ぼす変化は、未知の生命現象を解明する上で重要な情報を与えます。したがって、どのような生物活性分子が、どのような生体分子（群）を標的として、どのように作用するかを解明して制御することは、基礎科学および医学・薬学における重要な課題です。
本課題に対して我々は、個々の生物活性分子に対して「機能解析や制御に利用可能なユニット」を化学修飾により導入するアプローチを採り、解決を目指しています。
「ビオチン（左上図）」は標的タンパク質の同定に利用可能なユニットです。同ユニットを用いて、TK-285の標的を明らかにしています（Biochem. Pharmacol. 2021, 194, 114819）。「グルタチオン（右上図）」を連結させると、分子の水溶性が改善されます。強力な抗腫瘍活性示すクルクミンアナログGO-Y030は水に溶けにくい性質を持ちますが、そのプロドラッグとして開発したグルタチオン付加体GO-Y140は水に可溶です（Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 10683）。「アルキンタグ（左下図）」を導入した分子は、ラマン顕微鏡により生細胞イメージングすることができます。「ポマリドミド（右下図）」を連結させた生物活性分子は、ユビキチンプロテアソーム系を介して標的分子選択的なタンパク質分解誘導が惹起されることが知られています。以上の四例をはじめ、我々は修飾分子の合成と、同分子を用いた生命機能解析、ならびに創薬化学研究を強力に推進しています。