MB&M 代謝制御薬学分野 東北大学大学院薬学研究科 生命薬学専攻

プロジェクトの概要

必須微量元素セレンの代謝と生理機能

セレンは、反応性が高く、強い毒性を持つ元素ですが、生体はセレンの特性を巧みに取り込み、生体防御に利用しています。セレンは、システイン(Cys)の硫黄がセレンに置き換わったアミノ酸であるセレノシステイン(Sec)の形でタンパク質に取り込まれ、Secを含むタンパク質は、セレノプロテインと総称されます。必須微量元素としてのセレンの役割は、セレノプロテインによって担われていると考えられます。セレノプロテインの中には、活性酸素種を還元・無毒化するグルタチオンペルオキシダーゼや、タンパク質ジスルフィドの還元などレドックス制御を担うチオレドキシン還元酵素が含まれます(図1)。Secは、これらセレノプロテインの酵素活性部位を形成する事が知られています。Secは終止コドンの1つUGAでコードされ、翻訳されうる21番目のアミノ酸とも呼ばれています。これまで、ヒトでは25種類のセレノプロテインが同定されています。代謝制御薬学分野では、食事に含まれるセレンが、どのようにセレノプロテインの合成に用いられるか、その代謝経路の解明を目指しています。特に、血漿中に存在するセレノプロテインPのセレン運搬作用について、その分子メカニズムを研究しています。セレノプロテインPは主に肝臓で合成され、血漿中に分泌されます。セレノプロテインPの最大の特徴は、分子内に10残基のSecを持つ点にあります(図2)。Secとして含まれるセレンが、セレノプロテインP受容体を介して、どのように細胞に受け渡されるのか、その生理的意義と分子メカニズムを研究しています。その他、これまでに同定されたセレノプロテインには、機能未知の分子も多く含まれています。機能未知のセレノプロテインについて、その機能解析も進めています。

抗酸化システムにおけるセレノプロテインの役割
図1 抗酸化システムにおけるセレノプロテインの役割
セレノプロテインPの構造
図2 セレノプロテインPの構造

過剰セレノプロテインP関連疾患メカニズムと治療法の開発

血漿中に存在するセレン含有タンパク質“セレノプロテインP”は、主に肝臓でつくられ、各組織にセレンを運ぶトランスポーターとして機能します。また、セレノプロテインPは、リン脂質ヒドロペルオキシドPL−OOHを安定なアルコール体PL-OHに還元する抗酸化酵素としても機能します。セレノプロテインPは、自身の抗酸化作用および細胞内のセレノプロテインレベルを維持することで、活性酸素に対する生体防御およびレドックス制御に重要な役割を果たしていると考えられます(図3)。しかし、これまでの研究から、2型糖尿病患者においてセレノプロテインPが増加し、増加したセレノプロテインPが肝臓や骨格筋のインスリン抵抗性を誘導して高血糖の原因となることが明らかとなってきました(図4)。さらに最近、過剰セレノプロテインPが、骨格筋の運動抵抗性や膵臓のインスリン分泌不全を引き起こすことが明らかとなってきました。このため、過剰セレノプロテインPは、2型糖尿病の重要な治療標的といえます。代謝制御薬学分野では、過剰セレノプロテインPによる糖代謝悪化メカニズムの解析を進めています。過剰セレノプロテインPによる機能障害がどのような分子メカニズムによるか、臓器・細胞特異性の解明を目指しています。さらに、過剰セレノプロテインPの作用を抑制し、2型糖尿病を治療する方法を開発しています。これまでに、セレノプロテインP中和抗体の開発に成功し、糖尿病モデル動物での改善効果を認めています(図5、6)。セレノプロテインPの血中濃度測定系を開発し、セレノプロテインPが高い患者にはセレノプロテインPを標的とした治療薬を選択するテーラーメイド型の糖尿病治療の確立を目指しています。

セレノプロテインPの抗酸化作用
図3 セレノプロテインPの抗酸化作用
過剰セレノプロテインPによる糖代謝悪化作用
図4 過剰セレノプロテインPによる糖代謝悪化作用
セレノプロテインP中和抗体による糖代謝改善効果
図5 セレノプロテインP中和抗体による糖代謝改善効果
過剰セレノプロテインPによる膵島障害および中和抗体による改善効果
図6 過剰セレノプロテインPによる膵島障害および中和抗体による改善効果

メチル水銀による脳神経毒性発現機構および生体防御機構

メチル水銀による脳神経毒性発現機構および生体防御機構

水銀は有用な金属であり、古くから様々な用途に利用されてきました。環境中に存在する水銀(無機水銀)の一部は微生物の働きによってメチル水銀に変換されます。このメチル水銀は水俣病の原因物質として知られており、重篤な中枢神経障害をもたらすことが知られています。また、魚介類中に比較的高濃度に蓄積されたメチル水銀を妊娠中の女性が多く摂取すると、メチル水銀が胎児に蓄積し、生まれてくる子供に脳障害や発育不全を引き起こす危険性が指摘されています。メチル水銀はヒトの健康への影響が最も懸念されている環境汚染物質の一つですが、その毒性発現機構およびそれに対する生体防御機構は解明されていません。代謝制御薬学分野では、メチル水銀による脳神経毒性発現機構の解明を目指し、その分子機構、特に神経細胞死を誘導するサイトカイン類の発現に着目した研究を行っています。また、セレンが示す水銀中毒抑制作用に着目し、セレノプロテインによるメチル水銀毒性に対する防御作用に着目した研究を行っています。